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AP-1异二聚体通常通过亮氨酸拉链形成,这使得它们能够稳定地结合到DNA上。亮氨酸拉链是一种蛋白质结构域,它允许蛋白质之间通过疏水相互作用形成二聚体。AP-1作为转录因子,主要通过调节基因的表达来应对多种细胞外刺激。这些刺激包括细胞因子、生长因子、压力、细菌和病毒感染等。因此,AP-1参与了众多的细胞进程,如细胞分化、增殖和凋亡。此外,AP-1还参与了细胞迁移、免疫应答和炎症反应等生理过程。
AP-1(Activator Protein-1)不是单一的蛋白质,而是一个统称,指由Jun(c-Jun、JunB、JunD)、Fos(c-Fos、FosB、Fra-1、Fra-2)、ATF(激活转录因子,包括ATF-2、ATF-3/LRF1、ATF-4、ATF-5、ATF-6B、ATF-7、BATF、BATF-2、BATF-3、JDP2)或MAF(c-MAF、MafA、MafB、MafF、MafG、MafK和Nrl)亚基组成的二聚体转录因子。这些亚基能够结合到一个共同的DNA位点,即AP-1结合位点,从而启动基因的表达。
蛋白家族 | 成员 | 结构特征 | 功能偏好 |
---|---|---|---|
Jun | c-Jun, JunB, JunD | 含碱性DNA结合域和亮氨酸拉链 | 促进增殖、炎症(如IL-6、MMPs) |
Fos | c-Fos, FosB, Fra1/2 | 需与Jun形成异源二聚体 | 调控分化、应激应答 |
ATF | ATF2, ATF3 | 结合CRE位点 | 参与DNA损伤修复、代谢调节 |
MAPK通路:生长因子→Ras→MAPK磷酸化c-Jun(Ser63/73)→增强DNA结合能力。
JNK通路:应激信号(如UV、ROS)→JNK磷酸化c-Jun→促进凋亡或适应。
表观遗传调控:
组蛋白乙酰转移酶(如p300)被AP-1招募至靶基因,开放染色质结构。
负调控因子:
JDP(Jun Dimerization Protein)抑制二聚体形成,下调AP-1活性。
⚠️ 与疾病的关联
疾病类型 | AP-1异常机制 | 代表性靶基因 | 临床关联 |
---|---|---|---|
癌症 | c-Jun/c-Fos过表达→促增殖、侵袭 | MMP9, Cyclin D1 | 肺癌、乳腺癌、黑色素瘤 |
自身免疫病 | AP-1驱动Th17分化→促炎因子分泌 | IL-17, IL-21 | 类风湿性关节炎、多发性硬化 |
神经退行性疾病 | 氧化应激激活AP-1→神经元凋亡 | BAX, NOX4 | 阿尔茨海默病、帕金森病 |
皮肤纤维化 | Fra2介导胶原过度沉积→组织硬化 | COL1A1, TGF-β | 系统性硬化症、瘢痕疙瘩 |